• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    【課題】得到以澱粉樣蛋白為標靶作為影像診斷探索劑的化合物，以及調配該化合物之阿茲海默氏症診斷劑。【解決方法】下列化學式(1)：□所表示之化合物《化學式中，R1係放射性鹵素取代基；A1、A2、A3及A4之中的0~2個是N、其餘是CH》或其鹽類，以及調配前述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類所作成之阿茲海默氏症診斷劑。本化合物及本阿茲海默氏症診斷劑顯示：投與後在腦內滲移，對沉積腦內的澱粉樣蛋白有良好的集合性(aggregation)。
    公开号:TW201300388A
    申请号:TW101119585
    申请日:2012-05-31
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Yuki Okumura；Yoshifumi MAYA；Yoshinari SHOYAMA；Takako Onishi
    申请人:Nihon Mediphysics Co Ltd；
    IPC主号:A61K51-00
    专利说明:
    新規澱粉樣蛋白親和性化合物(八)
    本發明係有關於應用在頭部退化(degeneration)疾病之診斷的化合物。更詳細地說，係有關於以阿茲海默氏症(Alzheimer disease)為首的澱粉樣蛋白(amyloid)蓄積之疾病的診斷，對於病灶部位澱粉樣蛋白的檢測，極為有用的化合物。
    被稱為澱粉樣蛋白的纖維狀蛋白質，因為沉積於體內各個不同器官或組織而導致發病的疾病，總稱為澱粉樣變性病(amyloidosis)。澱粉樣變性病共通之處，係富含乙型-片(β-sheet)結構的纖維狀蛋白質，被稱為澱粉樣蛋白，沉積於全身各臟器或局部，在該臟器或組織產生機能異常的情形。
    澱粉樣變性病的代表性疾病就是阿茲海默氏症(Alzheimer disease)《以下稱為「AD」》，被公認為是老年癡呆症(dementia)的原因的疾病。此疾病因為是澱粉樣蛋白進行性地在腦部沉積而導致死亡，和其他澱粉樣變性病比較，也可說是受到高度的社會關心的疾病。近年來，在先進各國，高齡化社會伴隨而來的阿茲海默氏症病患數急速增加，成為社會問題。
    依據病理組織學的觀點，阿茲海默氏症的特徵，可以看到係老人斑塊(senile plaque)出現、神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)及廣泛性神經功能喪失等三個腦內病理特徵。老人斑塊係以澱粉樣蛋白為主要構成成分的結構物，在阿茲海默氏症的最初期、也就是臨床症狀出現的10年以上之前，就可以在腦內病理檢查發現。
    阿茲海默氏症的診斷，除了電腦斷層檢查(CT)及核磁共振攝影(MRI)等影像診斷的輔助配合之外，藉由進行各種認知功能評估《例如，長谷川量表、阿茲海默症評估量表日本版(ADAS-JCog)、簡易智能狀態測驗(Mini-Mental State Examination；MMSE)等》來加以實施。但是，以這樣的認知功能評估為基礎的方法，對於發病初期的診斷敏感度很低，並且，由於每個人與生俱來的認知功能很容易影響檢查結果，是其缺點。還有，因為對確定診斷而言，疾病部位的病理組織切片檢查是不可缺少的，但是，於現階段，病患生存期間，要進行阿茲海默氏症的確定診斷，事實上是不可能的《非專利文獻1》。
    另一方面，構成老人斑塊的澱粉樣蛋白係澱粉樣蛋白乙型蛋白質(以下稱為「A β」)的凝集體(aggregates)，已有研究報告確認；並且，從許多研究報告發現，A β凝集體係具有乙型片(β片)的構造，顯示有神經細胞毒性。以這些發現為基礎，A β在腦內的沉積為開端，其向下發展的現象，就是發生神經元纖維化的形成及神經功能喪失，所謂『澱粉樣蛋白連串反應(amyloid cascade)假說』就一直有人提出主張《非專利文獻2》。
    基於這樣的事實，近年來，對澱粉樣蛋白有很高親和性的化合物被作為標記(marker)使用，在體內(in vivo)檢測阿茲海默氏症的嘗試一直在進行著。
    像這樣腦內澱粉樣蛋白影像診斷用探索劑(probe)的大多數，係用不同的放射性核種如11C、18F、及123I等標示的對澱粉樣蛋白親和性高、且腦滲移性高的疏水性的低分子化合物，具體實例來說，已有報告如：以6-碘-2-[4’-(N,N-二甲基氨基)苯基]苯並噻唑(6-iodine-2-[4’-(N,N-dimethylamino)phenyl]benzothiazole；以下稱為「TZDM」)、或6-羥基-2-[4’-(N-甲基氨基)苯基]苯並噻唑(6-hydroxy-2-[4’-(N-methylamino)phenyl]benzothiazole；以下稱為「6-OH-BTA-1」)等為首之種種的硫黃素(Thioflavine)衍生物《專利文獻1、非專利文獻3》；以(E)4-甲基氨基-4’-羥基芪((E)-4-methylamino-4’-hydroxystilbene；以下稱為「SB-13」)、或(E)-4-二甲基氨基-4’碘芪((E)-4-dimethylamino-4’-iodine-stilbene；以下稱為「m-I-SB」)等為首之種種芪化合物《專利文獻2、非專利文獻4、非專利文獻5》；以6-碘-2-[4’-(N,N-二甲基氨基)苯基]苯並噁唑(6-iodine-2-[4’-(N,N-dimethyl amino)phenyl]benoxazole；以下稱為「IBOX」)、6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯並噁唑(6-[2-(flouro)ethoxy]-2-[2-(2-dimethylamino thiazol-5-yl)ethenyl]benzoxazole)為首之苯並噁唑衍生物《非專利文獻6、非專利文獻7》；以2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亞乙基)丙二腈(2-(1-{6-[(2-fluoro ethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile；以下稱為「FDDNP」)為首的DDNP衍生物《專利文獻4、非專利文獻8》；及，以6-碘-2-[4’-(N,N-二甲基氨基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-iodine-2-[4’-(N,N-dimethylamino)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine；以下稱為「IMPY」)為首的咪唑並吡啶(imidazopyridine)衍生物《專利文獻3、非專利文獻9》等用11C或放射性鹵素標示的化合物、咪唑並吡啶處以碳為介質結合含有氮的五環芳香族雜環基(5-member aromatic heterocyclic)化合物用放射性鹵素標示的化合物《專利文獻5、專利文獻6》，都有人提出報告。
    還有，關於這些影像診斷用探索劑(probe)的一部份，實施人類影像(Hominidae imaging)研究，在阿茲海默氏症病人方面，所謂健康正常例子，也有報告明確顯示放射能異常地集積於腦部《非專利文獻10、非專利文獻11、非專利文獻12、非專利文獻13》。 【先前之技術文獻】 【專利文獻】
    【專利文獻1】特表2004-506723號公報。
    【專利文獻2】特表2005-504055號公報。
    【專利文獻3】特表2005-512945號公報。
    【專利文獻4】特表2002-523383號公報。
    【專利文獻5】國際公報第2007/063946號說明小冊。
    【專利文獻6】國際公報第2010/128595號說明小冊。 【非專利文獻】
    【非專利文獻1】J.A.Hardy & G.A.Higgins,“Alzheimer’s Disease：The Amyloid Cascade Hypohesis.”,Science,1992,256，頁184-185。
    【非專利文獻2】G.McKhann等人，“Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease：Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease.”,Neurology,1984,34，頁939-944。
    【非專利文獻3】Z.-P.Zhuang等人，“Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.”,J.Med.Chem.,2001,44，頁1905-1914。
    【非專利文獻4】Masahiro Ono等人，“11C-labeled stilbene derivatives as A β-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.”,Nuclear Medicine and Biology,2003,30，頁565-571。
    【非專利文獻5】H.F.Kung等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques.”,J.American Chemical Society,2001,123，頁12740-12741。
    【非專利文獻6】Zhi-Ping Zhuang等人，“IBOX (2-(4’-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole)：a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.”,Nuclear Medicine and Biology,2001,28，頁887-894。
    【非專利文獻7】Furumoto Y等人，“[11C]BF-227：A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β Plaques Imaging.”,European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,2005,32,Sup.1，頁759。
    【非專利文獻8】Eric D.Agdeppa等人，“2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes(DDNP Analogs)：Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer’s Disease.”,Molecular Imaging and Biology,2003,5，頁404-417。
    【非專利文獻9】Zhi-Ping Zhuang等人，“Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2-a]pyridines as Ligands for Detecting β-Amyloid Plaques in the Brain.”,J.Med.Chem,2003,46，頁237-243。
    【非專利文獻10】W.E.Klunk等人，“Imaging brain amyloid in Alzheumer’s disease with Pittsburgh Compound-B.”,Ann.Neurol.,2004,55，頁306-319。
    【非專利文獻11】Nicolaas P.L.G.Verhoeff等人，“In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With[11C]SB-13 PET.”,American Journal of Geriatric Psychiatry,2004,12，頁584-595。
    【非專利文獻12】Hiroyuki Arai等人，"[11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer’s Disease Patients",Alzheimer’s & Dementia：The Journal of the Alzheimer’s Association,2006,2,Sup.1,S312。
    【非專利文獻13】Christopher M.Clark等人，"Imaging Amyloid with I123 IMPY SPECT",Alzheimer’s & Dementia：The Journal of the Alzheimer’s Association,2006,2,Sup.1,S342。
    如同前述，以澱粉樣蛋白作為對象的影像診斷探索劑，已經揭露有各種化合物，現在仍以臨床應用為方向而進一步的研究著。但是，具有可以臨床應用性能的化合物，尚未被確認，至今仍不存在；又，想到廣泛的臨床應用，則希望具有充分的診斷功能的化合物，不但用在正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)核種、而且也用在單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography；SPECT)核種上標示。
    本發明係鑑於前述事實而產生者，其目標為：得到以澱粉樣蛋白為標靶之影像診斷探索劑的有效新規化合物、及調配有該化合物的阿茲海默氏症診斷劑。
    本發明團隊專心研究的結果，在具有咪唑並吡啶-苯基(imidazopyridine-phenyl)結構骨架中的吡啶基的2’位置的碳原子處，以含氮雜環的氮原子為介質，結合該五環的含氮雜環作成化合物，藉由使用此化合物，得到具有充分診斷性能的阿茲海默氏症診斷劑，找出其方法而完成本發明。
    依據本發明的一個面向，本發明係提供下列化學式(1)：【化4】 所表示之化合物或其鹽類，以及調配前述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類所作成之阿茲海默氏症診斷劑。
    化學式(1)中，化學式中，R1係放射性鹵素取代基，可以使用各種放射性鹵素作為R1，較為理想的是可以使用從18F、76Br、123I、124I、125I及131I所成群類中選取的放射性鹵素，更理想的是可以使用18F或123I。
    A1、A2、A3及A4之中的0~2個是N、其餘是CH；較為理想的是其中1個或2個是N、其餘是CH。
    因此，依據本發明較合於理想的實施型態，係：提供下列化學式(3)~(9)：
    所表示之化合物或其鹽類，以及調配前述化學式(3)~(9)所表示之化合物或其鹽類所作成之阿茲海默氏症診斷劑。
    依據本發明的另一個面向，係提供下列化學式(2)： 所表示之化合物或其鹽類。
    化學式(2)中，R2係選自非放射性鹵素取代基、硝基(nitro)、烷基鏈上的碳數為1~4的三烷基銨基(trialkyl ammonium)、烷基鏈上的碳數為1~4的三烷基甲錫烷基(trialkyl stannyl)取代基、及三苯基甲錫烷基(triphenyl stannyl)所成群類之化學基；A5、A6、A7及A8之中的0~2個是N、其餘是CH。
    化學式(2)所表示之化合物，作為對於前述化學式(1)之化合物的標示前驅物(labeled precursor)，可以很適當地應用。
    作為非放射性鹵素取代基，用放射性氟元素的親核取代反應(nucleophilic substitution reactions)之目標鹵素或與放射性碘元素間的同位素交換反應(isotope exchange reaction)之目標鹵素，都可以使用；較合於理想的是使用氯、碘、或溴。作為三烷基甲錫烷基取代基，可以使用各種取代基，較合於理想的是使用三甲基甲錫烷基取代基及三丁基甲錫烷基取代基。
    因此，依據本發明之理想實施型態，係提供下列化學式(10)~(16)所表示之化合物。
    【化16】
    依據本發明，可以得到在生物體內具有良好的澱粉樣蛋白檢出度(detectability)的新規澱粉樣蛋白親合性化合物及阿茲海默氏症診斷劑。※放射性鹵素標示化合物之前驅物化合物的合成方法
    以下，以2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributyl stannyl imidazo[1,2a]pyridine)為例，說明本發明之一個實施型態相關的放射性鹵素標示化合物之前驅物化合物的合成方法。本化合物係可以適當地使用，作為本發明相關的放射性碘標示化合物之前驅物化合物。
    又，以下所記載的合成方法，只是做為一貫地理想合成法的例示，並無限制本發明相關化合物的合成方法之意圖。
    2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributyl stannyl imidazo[1,2a]pyridine)的合成過程圖式顯示於圖1。要合成2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶，首先，使1H-1,2,3,-三氮唑(1H-1,2,3,-triazo)與5-乙醯基-2-溴吡啶(5-acetyl-2-bromo pyridine)發生反應，合成5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine)《圖1，步驟1》，此作業可以依照以下要點進行。
    首先，將5-乙醯基-2-溴吡啶與1H-1,2,3,-三氮唑溶解於二甲基甲醯胺(dimethylformamide)中，加入碳酸鉀。將此混合液於100℃攪拌2~6小時以後，將反應液倒入水中，用二氯甲烷(dichloromethane)抽提，將二氯甲烷層濃縮，藉由層析精製，得到5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine)《圖1，步驟1》。碳酸鉀的量，只要能使反應中產生的氫溴酸(Hydrobromic acid)中和的量，就可以了。又，1H-1,2,3,-三氮唑的量，相對於基質，可以是過剩量，一般標準是相對於5-乙醯基-2-溴吡啶，莫耳數比為3.0倍程度較為適當。
    接下來，所得到之5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶溶解於二氯甲烷和三乙胺(triethylamine)，冷卻至0℃程度後，加入溴三甲基矽烷(bromo trimethyl silane)。將此反應液於室溫攪拌10~24小時以後，將反應液倒入水中，用二氯甲烷(dichloromethane)抽提，將二氯甲烷層濃縮，濃縮所得之油狀物質仔細乾燥，溶解於四氫呋喃(tetrahydrofuran)中。此混合物冷卻至0℃程度後，加入(N-Bromosuccinimide)，於室溫攪拌10~60分鐘。反應結束後，餾除溶劑，藉由層析精製，得到5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶(5-(2-bromoacetyl)-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine)《圖1，步驟2》。
    溴三甲基矽烷的量，相對於基質，使用相等量以上是可以的，一般標準是相對於5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶，莫耳數比為2.0倍程度較好；又，三乙胺的量，可以使用能使反應中產生的氫溴酸(Hydrobromic acid)中和的量，一般標準是相對於溴三甲基矽烷，可以是過剩量。又，N-溴代琥珀醯亞胺的量，相對於反應基質，使用相等量以上是可以的，但，與5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶的莫耳數比為1.0倍程度較為適當。
    所得到之5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶，以一般已知的方法《例如，文獻Zhi-Ping Zhuang等人，J.Med.Chem,2003,46，頁237-243記載的方法》，使其與2-氨基-5-碘吡啶(2-amino-5-iodo pyridine)發生反應，得到6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)《圖1，步驟3》。
    然後，將所得到之6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶，以一般已知的方法《例如，文獻Zhi-Ping Zhuang等人，J.Med.Chem,2003,46,頁237-243記載的方法》，使其與雙三丁錫(bistributyl tin)發生反應《圖1，步驟4》，藉由精製作業，得到目標產物2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributyl stannyl imidazo[1,2a]pyridine)。
    再者，若化合物是咪唑並吡啶(imidazo pyridine)環上6位置的取代基以三丁基甲錫烷基取代基以外的三烷基甲錫烷基取代基所構成的化合物的時候，在圖1步驟4使用的雙三丁錫替換為配合目的之各種雙三烷錫，就可以達到了。舉例來說，要合成6位置的取代基是三甲基甲錫烷基取代基的化合物的情形時，在圖1步驟4中，使用雙三甲基錫，進行前述相同的反應就可以了。又，咪唑並吡啶(imidazo pyridine)環上6位置的取代基是硝基的化合物，則在圖1的步驟3，用2-氨基-5-硝基吡啶(2-amino-5-nitro pyridine)取代2-氨基-5-碘吡啶，以一般已知的方法使反應進行，藉由省略步驟4，就可以得到了。
    又，本發明相關之其他前驅物化合物，使用一般可以取得的原料，藉由將業界所公知的反應組合起來，就可以合成了；舉例來說，前述化學式(2)中，A5是N，而A6、A7、及A8之任一者是CH的化合物，則於圖1的步驟1中，使用吡唑(pyrazole)替換1H-1,2,3,-三氮唑-1-基(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)，依據前述圖1的作業可以合成。又，前述化學式(2)中，A5、A6、A7、及A8之任一者是CH的化合物，則於圖1的步驟1中，使用吡咯(pyrrole)替換1H-1,2,3,-三氮唑-1-基，依據前述圖1的作業可以合成。 ※放射性鹵素標示化合物的合成方法
    其次，以放射性碘標示化合物為例，說明本發明相關的另一個面向的放射性鹵素標示化合物的製造方法。
    放射性碘標示化合物的合成，係將依照前述要領合成的標示前驅物化合物溶解於惰性有機溶劑中，用一般已知的方法得到[123I]碘化鈉溶液等再加入其中，藉由添加酸及氧化劑使之反應，就可以進行。溶解標示前驅物化合物的惰性有機溶劑，可以使用不具有與標示前驅物及[123I]碘化鈉等之反應性的各種溶劑，較合於理想的是使用乙腈(acetonitrile)。
    酸，可以使用各種物質，較理想的是使用鹽酸。
    氧化劑，只要能使反應液中的碘發生氧化之物質就可以了，並沒有特別的限制，較理想的是使用過氧化氫或過醋酸(peracetic acid)。氧化劑的量，只要能使反應液中的碘發生氧化的充分的量，就可以了。
    碘以外之放射性鹵素標示物，用相應合成目的之放射性鹵素將相應合成目的之標示前驅物加以標示，就可以合成。舉例來說，合成[18F]-6-氟-2-[2-(1H-1,2,3,-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([18F]-6-fluoro-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)的情形時，將作為標示前驅物之6-硝基-2-[4-(1H-1,2,3,-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-nitro-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)，在相間移動催化劑和碳酸鉀的存在下，與[18F]氟化物離子發生反應，就可以了。 ※本發明相關之診斷劑的調製方法及使用方法
    本發明相關之診斷劑，與其他一般所知的放射性診斷劑一樣，可以將本發明相關之放射性鹵素標示化合物，用調整為所需之適當酸鹼值(pH)的水或生理食鹽水、或者林格氏液等溶劑調配，即可調劑。在這種情形下，本化合物之濃度，必須是調配後保有本化合物安定性的濃度以下。本化合物之投與量，只要是能充分使投與藥劑之分布情形影像化的濃度，並沒有特別的限制。舉例來說，若是碘-123(123I)標示化合物及氟-18(18F)標示化合物的情形時，體重60公斤的成人一人相當50~600百萬貝克(MBq)程度，可以靜脈給藥或局部給藥來使用。投與後之藥劑分布，可以用一般已知的方法加以影像化，例如碘-123(123I)標示化合物的情形時，用單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography；SPECT)；氟-18(18F)標示化合物的情形時，用正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)，可以將其影像化。
    以下記載的實施例、比較例及參考例，將更進一步詳細說明本發明，但是此處之內容並非侷限本發明。又，下述實施例中，提供實驗用的各化合物名稱，如表1的定義。
    (實施例1)2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2-a]pyridine)之合成
    將1H-1,2,3,-三氮唑207毫克《相當3.00毫莫耳》溶解於5毫升二甲基甲醯胺(dimethylformamide)中，加入5-乙醯基-2-溴吡啶(5-acetyl-2-bromo pyridine)200毫克《相當1.00毫莫耳》和碳酸鉀414毫克《相當3.00毫莫耳》，在100℃加熱3小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，所得到之粗生成物用矽凝膠色層分析法(silica gel chromatography)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=4/1》進行精製，得到5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine)57.2毫克《相當0.304毫莫耳》《圖1，步驟1》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.05(d,J=2.3 Hz,1H)，8.65(d,J=1.1 Hz,1H)，8.46(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H)，8.34(d,J=8.7 Hz,1H)，7.86(d,J=1.1 Hz,1H)，2.68(s,3H)。
    將5-乙醯基-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine)57.2毫克《相當0.304毫莫耳》溶解於2.0毫升二氯甲烷和127微升(μ L)三乙胺中，然後在冰溫下滴入溴三甲基矽烷(bromo trimethyl silane)78.9微升《相當0.608毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫攪拌一整夜後，將水加入反應液中，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後得到的殘渣溶解於2.0毫升四氫呋喃中，冰溫下加入N-溴代琥珀醯亞胺(N-Bromosuccinimide)54.1毫克《相當0.304毫莫耳》，於室溫攪拌30分鐘。反應結束後，減壓餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=4/1》進行精製，得到5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶(5-(2-bormoacetyl)-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine)66.4毫克《相當0.249毫莫耳》。《圖1，步驟2》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.12(d,J=2.1 Hz,1H)，8.67(d,J=1.1 Hz,1H)，8.51(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H)，8.38(d,J=8.7 Hz,1H)，7.87(d,J=1.1 Hz,1H)，4.44(s,2H)。
    將5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶66.4毫克《相當0.249毫莫耳》和2-氨基-5-碘吡啶(2-amino-5-iodo pyridine)54.8毫克《相當0.249毫莫耳》溶解於2.0毫升乙腈(acetonitrile)中，在100℃油浴中回流加熱1.5小時。反應結束後，讓反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨，減壓乾燥之。所得到之粗結晶，加進水2毫升和甲醇2毫升的混合液中形成懸浮液後，再加入飽和碳酸氫鈉溶液約1毫升，在超音波洗淨器中振動5分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水仔細洗淨，減壓乾燥之，得到6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)44.0毫克《相當0.113毫莫耳》《圖1，步驟3》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重二甲基亞碸(deuterated dimethyl sulfoxide)、共振頻率：500MHz)：δ 9.11(d,J=2.3 Hz,1H)，8.91(brs,1H),8.82(d,J=0.9 Hz,1H)，8.57(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H)，8.47(s,1H),8.16(d,J=8.5 Hz,1H)，7.94(d,J=0.9 Hz,1H)，7.45(brs,2H)。
    將6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶20毫克《相當0.0515毫莫耳》溶解於0.8毫升二噁烷(dioxane)中，加入三乙胺0.2毫升後，再加入雙三丁基錫(bistributyl tin)51.5微升《相當0.130毫莫耳》及四個(三苯基膦)化鈀(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium(0))6.0毫克《催化劑的量》。在100℃將反應混合物攪拌16小時後，減壓下餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：己烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製。得到的粗結晶用己烷/醋酸乙酯進行再結晶，得到2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)8.7毫克《相當0.016毫莫耳》《圖1，步驟4》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.05(d,J=1.4 Hz,1H)，8.63(brs,1H)，8.48(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H)，8.28(d,J=8.4 Hz,1H)，8.03(t,J=14.7 Hz,1H)，7.94(s,1H)，7.85(d,J=1.4 Hz,1H)，7.63(d,J=8.7 Hz,1H)，7.23(d,J=8.7 Hz,1H)，1.64-1.49(m,6H)，1.36(tt,J=7.3,7.3 Hz,6H)，1.21-1.07(m,6H)，0.91(t,J=7.3 Hz,9H)。 (實施例2)[ 123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)《化合物1》之合成
    於實施例1所合成之2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶的乙腈溶液《濃度：1毫克/毫升》90微升(μ L)中，加入2莫耳/公升鹽酸85微升、641百萬貝克(MBq)的[123I]碘化鈉60微升、30%(W/V)過氧化氫10微升。將此混合液在40℃靜置10分鐘後，用附以下條件的高效能液相層析儀(High Pressure Liquid Chromatography；HPLC)分離取得[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)的分數部份(fraction)。 高效能液相層析法(HPLC)的條件：
    筒柱：YMC PackPro C8《商品名，YMC公司製造，規格：4.6×150毫米》
    移動相：0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有水/0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有乙腈=80/20→0/100《20分鐘》
    流速：1.0毫升/分鐘(mL/min)
    檢測器：紫外線可見光分光光度計(absorption spectrophotometer)《檢測波長：260nm》及放射線檢測器(型式：STEFFI型，raytest公司製造)
    該分數部份加入水5毫升後的液體放入Sep-Pak C18筒柱《商品名：Sep-Pak〔登錄商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，充填劑之充填量：130毫克》作為沖提液，於該筒柱中吸著捕集[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶。用1毫升水洗淨該筒柱後，再用1毫升二乙基醚(diethylether)沖提之，使[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶溶出。所得到的放射能量在剛合成後係239MBq。又，依據以下條件，用薄層層析法(TLC)測定時，其放射化學純度係99.1%。 薄層層析法(TLC)分析條件：
    TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254(商品名，Meruku公司製造)
    展開相：醋酸乙酯/甲醇/三乙胺=100/4/1
    檢測器：Rita Star(商品名，raytest公司製造) (實施例3)2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2-a]pyridine)之合成
    將1H-1,2,3,-三氮唑207毫克《相當3.00毫莫耳》溶解於5毫升二甲基甲醯胺(dimethylformamide)中，加入5-乙醯基-2-溴吡啶(5-acetyl-2-bromo pyridine)200毫克《相當1.00毫莫耳》和碳酸鉀414毫克《相當3.00毫莫耳》，在100℃加熱3小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，所得到之粗生成物用矽凝膠色層分析法(silica gel chromatography)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=4/1》進行精製，得到5-乙醯基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine)31.9毫克《相當0.170毫莫耳》《圖2，步驟1》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.13(d,J=2.3 Hz,1H)，8.45(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H)，8.21(d,J=8.6 Hz,1H)，7.97(s,2H)，2.69(s,3H)。
    將5-乙醯基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶(5-acetyl-2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine)31.9毫克《相當0.170毫莫耳》溶解於1.0毫升二氯甲烷和71微升(μ L)三乙胺之後，在冰溫下滴入溴三甲基矽烷(bromo trimethyl silane)44.1微升《相當0.51毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫攪拌一整夜後，將水加入反應液中，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後得到的殘渣溶解於1.0毫升四氫呋喃中，冰溫下加入N-溴代琥珀醯亞胺(N-Bromosuccinimide)33.3毫克《相當0.170毫莫耳》，於室溫攪拌30分鐘。反應結束後，減壓餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製，得到5-(2-溴乙醯基)-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶(5-(2-bormoacetyl)-2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine)20.2毫克《相當0.076毫莫耳》。《圖2，步驟2》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.18(d,J=2.1 Hz,1H)，8.49(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H)，8.24(d,J=8.5 Hz,1H)，7.98(s,2H)，4.45(s,2H)。
    將5-(2-溴乙醯基)-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶20.4毫克《相當0.076毫莫耳》和2-氨基-5-碘吡啶(2-amino-5-iodo pyridine)16.8毫克《相當0.0764毫莫耳》溶解於2.0毫升乙腈(acetonitrile)中，在100℃油浴中回流加熱1.5小時。反應結束後，讓反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨，減壓乾燥之。所得到之粗結晶，加進水2毫升和甲醇2毫升的混合液中形成懸浮液後，再加入飽和碳酸氫鈉溶液約1毫升，在超音波洗淨器中振動10分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水仔細洗淨，減壓乾燥之，得到6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-iodo-2-[2-(2H-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)10.4毫克《相當0.027毫莫耳》《圖2，步驟3》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重二甲基亞碸(deuterated dimethyl sulfoxide)、共振頻率：500MHz)：δ 9.13(d,J=2.3 Hz,1H)，8.96(brs,1H)，8.56(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H)，8.50(s,1H)，8.17(s,2H)，8.10(d,J=8.7 Hz,1H)，7.48(brs,2H)。
    將6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶7毫克《相當0.018毫莫耳》溶解於0.5毫升二噁烷(dioxane)中，加入三乙胺0.1毫升後，再加入雙三丁基錫(bistributyl tin)18微升《相當0.036毫莫耳》及四個(三苯基膦)化鈀(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium(0))2毫克《催化劑的量》。在100℃將反應混合物攪拌16小時後，減壓下餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：己烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製。得到的粗結晶用己烷/醋酸乙酯進行再結晶，得到2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)2.3毫克《相當0.004毫莫耳》《圖2，步驟4》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.09(d,J=2.1 Hz,1H)，8.52(dd,J=8.6,2.1 Hz,1H)，8.16(d,J=8.6 Hz,1H)，8.03(s,1H)，7.97(s,1H)，7.91(s,2H)，7.632(d,J=8.9 Hz,1H)，7.2(d,J=8.9 Hz,1H)，1.60-1.50(m,6H)，1.36(tt,J=7.3,7.3 Hz,6H)，1.20-1.06(m,6H)，0.91(t,J=7.1 Hz,9H)。 (實施例4)[ 123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)《化合物2》之合成
    於實施例3所合成之2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶的乙腈溶液《濃度：1毫克/毫升》45微升(μ L)中，加入2莫耳/公升鹽酸42.5微升、341百萬貝克(MBq)的[123I]碘化鈉30微升、30%(W/V)過氧化氫5微升。將此混合液在40℃靜置10分鐘後，用附以下條件的高效能液相層析儀(High Pressure Liquid Chromatography；HPLC)分離取得[123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)的分數部份(fraction)。 高效能液相層析法(HPLC)的條件：
    筒柱：YMC PackPro C8《商品名，YMC公司製造，規格：4.6×150毫米》
    移動相：0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有水/0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有乙腈=80/20→0/100《20分鐘》
    流速：1.0毫升/分鐘(mL/min)
    檢測器：紫外線可見光分光光度計(absorption spectrophotometer)《檢測波長：260nm》及放射線檢測器(型式：STEFFI型，raytest公司製造)
    該分數部份加入水5毫升後的液體放入Sep-Pak C18筒柱《商品名：Sep-Pak〔登錄商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，充填劑之充填量：130毫克》作為沖提液，於該筒柱中吸著捕集[123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶。用1毫升水洗淨該筒柱後，再用1毫升二乙基醚(diethyl ether)沖提之，使[123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶溶出。所得到的放射能量在剛合成後係91.8MBq。又，依據以下條件，用薄層層析法(TLC)測定時，其放射化學純度係97.6%。 薄層層析法(TLC)分析條件：
    TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254(商品名，Meruku公司製造)
    展開相：醋酸乙酯/甲醇/三乙胺=100/4/1
    檢測器：Rita Star(商品名，raytest公司製造) (實施例5)2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-6-碘三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2-a]pyridine)的合成
    將咪唑(imidazole)204毫克《相當3.00毫莫耳》溶解於5毫升二甲基甲醯胺(dimethylformamide)中，加入5-乙醯基-2-溴吡啶(5-acetyl-2-bromo pyridine)200毫克《相當1.00毫莫耳》和碳酸鉀414毫克《相當3.00毫莫耳》，在100℃加熱3小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，所得到之粗生成物用矽凝膠色層分析法(silica gel chromatography)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=4/1》進行精製，得到5-乙醯基-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-imidzol-1-yl)pyridine)87毫克《相當0.462毫莫耳》《圖3，步驟1》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.03(d,J=2.3 Hz,1H)，8.43(brs,1H)，8.38(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H)，7.69(brs,1H)，7.44(d,J=8.5 Hz,1H)，7.23(brs,1H)，2.66(s,3H)。
    將5-乙醯基-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine)87毫克《相當0.462毫莫耳》溶解於3.0毫升二氯甲烷和193微升(μ L)三乙胺之後，在冰溫下滴入溴三甲基矽烷(bromo trimethyl silane)120微升《相當0.924毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫攪拌一整夜後，將水加入反應液中，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後得到的殘渣溶解於3.0毫升四氫呋喃中，冰溫下加入N-溴代琥珀醯亞胺(N-Bromosuccinimide)82.2毫克《相當0.462毫莫耳》，於室溫攪拌30分鐘。反應結束後，減壓餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製，得到5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶(5-(2-bormoacetyl)-2-(1H-imidzol-1-yl)pyridine)的粗結晶24.3毫克《相當0.091毫莫耳》。《圖3，步驟2》。
    將5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶(5-(2-bormoacetyl)-2-(1H-imidzol-1-yl)pyridine)的粗結晶24.3毫克《相當0.0876毫莫耳》和2-氨基-5-碘吡啶(2-amino-5-iodo pyridine)19.3毫克《相當0.0876毫莫耳》溶解於2.0毫升乙腈(acetonitrile)中，在100℃油浴中回流加熱1.5小時。反應結束後，讓反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨，減壓乾燥之。所得到之粗結晶，加進水2毫升和甲醇2毫升的混合液中形成懸浮液後，再加入飽和碳酸氫鈉溶液約1毫升，在超音波洗淨器中振動10分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水仔細洗淨，減壓乾燥之，得到6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-iodo-2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)的粗結晶，所得到的粗結晶再用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：醋酸乙酯/甲醇=10/1》進行精製，得到6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶17.7毫克《相當0.046毫莫耳》《圖3，步驟3》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重二甲基亞碸(deuterated dimethyl sulfoxide)、共振頻率：500MHz)：δ 9.05(d,J=2.3 Hz,1H)，8.94(s,1H),8.55(s,1H)，8.48(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H)，8.46(s,1H)，7.97(s,1H)，7.89(d,J=8.5 Hz,1H)，7.47(brs,2H)，7.14(s,1H)。
    將6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶10毫克《相當0.029毫莫耳》溶解於0.5毫升二噁烷(dioxane)中，加入三乙胺0.1毫升後，再加入雙三丁基錫(bistributyl tin)26微升《相當0.052毫莫耳》及四個(三苯基膦)化鈀(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium(0))3毫克《催化劑的量》。在100℃將反應混合物攪拌16小時後，減壓下餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：己烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製。得到的粗結晶用己烷/醋酸乙酯進行再結晶，得到2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)3.1毫克《相當0.006毫莫耳》《圖3，步驟4》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 8.99(d,J=2.3 Hz,1H)，8.44(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H)，8.40(brs,1H)，8.02(brs,1H)，7.91(s,1H)，7.68(brs,1H)，7.62(d,J=8.5 Hz,1H)，7.44(d,J=7.8 Hz,1H)，7.23(brs,1H)，7.22(d,J=7.8 Hz,1H)，1.62-1.50(m,6H)，1.36(tt,J=7.3,7.3 Hz,6H)，1.20-1.08(m,6H)，0.91(t,J=7.3 Hz,9H)。 (實施例6)[ 123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)《化合物3》之合成
    於實施例5所合成之2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶的乙腈溶液《濃度：1毫克/毫升》45微升(μ L)中，加入2莫耳/公升鹽酸42.5微升、485百萬貝克(MBq)的[123I]碘化鈉30微升、30%(W/V)過氧化氫5微升。將此混合液在40℃靜置10分鐘後，用附以下條件的高效能液相層析儀(High Pressure Liquid Chromatography；HPLC)分離取得[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)的分數部份(fraction)。 高效能液相層析法(HPLC)的條件：
    筒柱：YMC PackPro C8《商品名，YMC公司製造，規格：4.6×150毫米》
    移動相：0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有水/0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有乙腈=90/10→0/100《25分鐘》
    流速：1.0毫升/分鐘(mL/min)
    檢測器：紫外線可見光分光光度計(absorption spectrophotometer)《檢測波長：260nm》及放射線檢測器(型式：STEFFI型，raytest公司製造)
    該分數部份加入水5毫升後的液體放入Sep-Pak C18筒柱《商品名：Sep-Pak〔登錄商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，充填劑之充填量：130毫克》作為沖提液，於該筒柱中吸著捕集[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶。用1毫升水洗淨該筒柱後，再用1毫升二乙基醚(diethyl ether)沖提之，使[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶溶出。所得到的放射能量在剛合成後係40.1MBq。又，依據以下條件，用薄層層析法(TLC)測定時，其放射化學純度係91.3%。 薄層層析法(TLC)分析條件：
    TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254(商品名，Meruku公司製造)
    展開相：醋酸乙酯/甲醇/三乙胺=100/4/1
    檢測器：Rita Star(商品名，raytest公司製造) (實施例7)2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2-a]pyridine)之合成
    將1H-1,2,4,-三氮唑622毫克《相當9.00毫莫耳》溶解於10毫升二甲基甲醯胺(dimethylformamide)中，加入5-乙醯基-2-溴吡啶(5-acetyl-2-bromo pyridine)600毫克《相當3.00毫莫耳》和碳酸鉀1.24公克《相當9.00毫莫耳》，在100℃加熱3小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之，所得到之粗生成物用矽凝膠色層分析法(silica gel chromatography)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=4/1》進行精製，得到5-乙醯基-2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine)480毫克《相當2.55毫莫耳》《圖4，步驟1》。
    將5-乙醯基-2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine)480毫克《相當2.55毫莫耳》溶解於10毫升二氯甲烷和1.07毫升三乙胺中，然後在冰溫下滴入溴三甲基矽烷(bromo trimethyl silane)662微升《相當5.10毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫攪拌一整夜後，將水加入反應液中，用二氯甲烷抽提三次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後得到的殘渣溶解於10毫升四氫呋喃中，冰溫下加入N-溴代琥珀醯亞胺(N-Bromosuccinimide)454毫克《相當2.55毫莫耳》，於室溫攪拌30分鐘。反應結束後，減壓餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製，得到5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶(5-(2-bormoacetyl)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine)657毫克《相當2.46毫莫耳》。《圖4，步驟2》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.27(brs,1H)，9.07(d,J=2.1 Hz,1H)，8.48(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H)，8.15(s,1H)，8.06(d,J=8.5 Hz,1H)，4.43(s,2H)。
    將5-(2-溴乙醯基)-2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶657毫克《相當2.46毫莫耳》和2-氨基-5-碘吡啶(2-amino-5-iodo pyridine)657毫克《相當2.46毫莫耳》溶解於5.0毫升乙腈(acetonitrile)中，在100℃油浴中回流加熱1.5小時。反應結束後，讓反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨，減壓乾燥之。所得到之粗結晶，加進水2毫升和甲醇2毫升的混合液中形成懸浮液後，再加入飽和碳酸氫鈉溶液約1毫升，在超音波洗淨器中振動10分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水仔細洗淨，減壓乾燥之，得到6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶(6-iodo-2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)675毫克《相當1.74毫莫耳》《圖4，步驟3》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重二甲基亞碸(deuterated dimethyl sulfoxide)、共振頻率：500MHz)：δ 9.38(brs,1H)，9.10(d,J=2.1 Hz,1H)，8.96(brs,1H)，8.57(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H)，8.49(s,1H)，8.31(s,1H)，7.96(d,J=8.5 Hz,1H)，7.49(brs,2H)。
    將6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶100毫克《相當0.258毫莫耳》溶解於5.08毫升二噁烷(dioxane)中，加入三乙胺0.5毫升後，再加入雙三丁基錫(bistributyl tin)258微升《相當0.516毫莫耳》及四個(三苯基膦)化鈀(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium(0))29.8毫克《催化劑的量》。在100℃將反應混合物攪拌16小時後，減壓下餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：己烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製。得到的粗結晶用己烷/醋酸乙酯進行再結晶，得到2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)47毫克《相當0.085毫莫耳》《圖4，步驟4》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.21(s,1H)，8.99(d,J=2.1 Hz,1H)，8.48(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H)，8.12(s,1H)，7.97(d,J=8.4 Hz,1H)，8.02(t,J=14.7 Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.62(d,J=8.7 Hz,1H)，7.22(d,J=8.7 Hz,1H)，1.65-1.49(m,6H)，1.36(tt,J=7.3,7.3 Hz,6H)，1.21-1.07(m,6H)，0.91(t,J=7.3 Hz,9H)。 (實施例8)[ 123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)《化合物4》之合成
    於實施例7所合成之2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶的乙腈溶液《濃度：1毫克/毫升》90微升(μ L)中，加入2莫耳/公升鹽酸85微升、1127百萬貝克(MBq)的[123I]碘化鈉60微升、30%(W/V)過氧化氫10微升。將此混合液在40℃靜置10分鐘後，用附以下條件的高效能液相層析儀(High Pressure Liquid Chromatography；HPLC)分離取得[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)的分數部份(fraction)。 高效能液相層析法(HPLC)的條件：
    筒柱：YMC PackPro C8《商品名，YMC公司製造，規格：4.6×150毫米》
    移動相：0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有水/0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有乙腈=90/10→0/100《20分鐘》
    流速：1.0毫升/分鐘(mL/min)
    檢測器：紫外線可見光分光光度計(absorption spectrophotometer)《檢測波長：260nm》及放射線檢測器(型式：STEFFI型，raytest公司製造)
    該分數部份加入水5毫升後的液體放入Sep-Pak C18筒柱《商品名：Sep-Pak〔登錄商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，充填劑之充填量：130毫克》作為沖提液，於該筒柱中吸著捕集[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶。用1毫升水洗淨該筒柱後，再用1毫升二乙基醚(diethylether)沖提之，使[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶溶出。所得到的放射能量在剛合成後係536MBq。又，依據以下條件，用薄層層析法(TLC)測定時，其放射化學純度係95.5%。 薄層層析法(TLC)分析條件：
    TLC玻璃板：Silics Gel 60 F254(商品名，Meruku公司製造)
    展開相：醋酸乙酯/甲醇/三乙胺=100/4/1
    檢測器：Rita Star(商品名，raytest公司製造) (參考例1)[ 123I]-IMPY的合成
    為了作為澱粉樣蛋白結合性測定及腦集積性相關研究的比較例，所以依照以下方法，合成[123I]-IMPY。
    依照文獻〔Zhi-Ping Zhuang等人，J.Med.Chem,2003,46，頁237-243〕記載的方法，合成2-[4’-(N,N-二甲基氨基)苯基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[4’-(N,N-dimethyl amino)phenyl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2-a]pyridine)，溶解於乙腈中(濃度為1毫克/毫升)。於該溶液50微升中，加入2莫耳/升的鹽酸50微升、1075MBq的[123I]碘化鈉80微升、1毫莫耳/升的碘化鈉溶液23微升、30%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液放在40℃靜置10分鐘後，依照與實施例2相同條件的高效能液相層析法，將[123I]-IMPY的分數部份(fractionation)分離取出。
    該分數部份加入水10毫升後的液體放入Sep-Pak C18筒柱《商品名：Sep-Pak〔登錄商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，充填劑之充填量：130毫克》作為沖提液，於該筒柱中吸著捕集[123I]-IMPY。用1毫升水洗淨該筒柱後，再用1毫升二乙基醚(diethylether)沖提之，使[123I]-IMPY溶出。所得到的放射能量在剛合成後係170MBq。又，用與實施例2相同條件進行薄層層析法(TLC)分析，其放射化學純度係98.5%。 (實施例9)使用辛醇(octanol)抽出法的分配係數之測定
    測定一般所知的辛醇(octanol)抽出法之分配係數(以下稱為「logPoctanol」)，作為化合物之腦血液障壁(brain blood barrier，以下稱為「BBB」)透過性的指標。 (方法)
    使用水飽和1-辛醇溶液(Water-Saturated 1-Octanol Solution)，調製化合物1、化合物2、化合物3和化合物4成為約1百萬貝克/毫升，作為試樣溶液。各試樣溶液個別地添加至三個離心小管(microtube)內各30微升，針對已添加各試樣溶液的三個離心小管，水飽和1-辛醇和1-辛醇飽和水(1-Octanol saturated water)各別加入各離心小管內達到200微升、400微升、或800微升《稱為200微升添加試樣、400微升添加試樣、800微升添加試樣》。攪拌各離心小管後，振動5分鐘《20~25±2℃，轉速20次/分鐘》。然後將各離心小管內的混合液放入離心機《型式：T2-MC，BECKMAN公司製造》進行離心《23℃，3000g×20分鐘》後，分別取出辛醇層和水層各50微升，在自動小井．伽碼系統(autowell．γ system)《型式：ARC-7001，Aloka公司製造》測計個別的放射能。應用得到之放射能讀數(count)，藉由以下數學式(1)，算出logPoctanol值。又，logPoctanol值係以200微升添加試樣、400微升添加試樣、800微升添加試樣各自計算出來的值的平均值。
    (結果)
    結果顯示於表2。化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的logPoctanol值，分別為2.10、2.05、1.91和2.23。關於可以通過腦血液障壁(Blood Brain Barrier；BBB)的化合物，其logPoctanol值為1~3之間的值，已為人所熟知《Douglas D.Dischino等人，J.Nucl.Med.,(1983),24，頁1030-1038》。從以上結果，化合物1、化合物2、化合物3和化合物4顯示具有BBB通過性。
    (實施例10)2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2-a]pyridine)之合成
    將吡唑(pyrazole)407.9毫克《相當5.99毫莫耳》溶解於10毫升二甲基甲醯胺(dimethylformamide)中，加入5-乙醯基-2-溴吡啶(5-acetyl-2-bromo pyridine)400.0毫克《相當1.99毫莫耳》和碳酸鉀827.9毫克《相當5.99毫莫耳》，在100℃加熱5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷抽提二次，合併二氯甲烷層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，所得到之粗生成物用矽凝膠色層分析法(silica gel chromatography)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=50/1》進行精製，得到5-乙醯基-2-(吡唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(pyrazol-1-yl)pyridine)304.0毫克《相當1.62毫莫耳》《圖5，步驟1》。
    將5-乙醯基-2-(吡唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(pyrazol-1-yl)pyridine)100.0毫克《相當0.53毫莫耳》溶解於4毫升二氯甲烷和230微升(μ L)三乙胺之後，在冰溫下滴入溴三甲基矽烷(bromo trimethyl silane)140微升《相當1.07毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫攪拌一整夜後，反應液用水、飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後得到的殘渣溶解於4毫升四氫呋喃中，加入N-溴代琥珀醯亞胺(N-Bromosuccinimide)94.3毫克《相當0.53毫莫耳》，於室溫攪拌1小時。反應結束後，減壓餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：二氯甲烷/醋酸乙酯=50/1》進行精製，得到5-(2-溴乙醯基)-2-(吡唑-1-基)吡啶(5-(2-bormoacetyl)-2-(pyrazol-1-yl)pyridine)100.0毫克《相當0.38毫莫耳》。《圖5，步驟2》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 9.02(d,J=1.9 Hz,1H)，8.63(d,J=1.9 Hz,1H)，8.38(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H)，8.10(d,J=8.7 Hz,1H)，7.79(s,1H)，6.52(t,J=1.9 Hz,1H)，4.41(s,2H)。
    將5-乙醯基-2-(吡唑-1-基)吡啶(5-acetyl-2-(pyrazol-1-yl)pyridine)100.0毫克《相當0.38毫莫耳》和2-氨基-5-碘吡啶(2-amino-5-iodo pyridine)83.6毫克《相當0.38毫莫耳》溶解於3.8毫升乙腈(acetonitrile)中，在100℃油浴中回流加熱4小時。反應結束後，讓反應液冷卻至室溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨，減壓乾燥之。所得到之粗結晶，加進水50毫升和甲醇50毫升的混合液中形成懸浮液後，再加入飽和碳酸氫鈉溶液約50毫升，在超音波洗淨器中振動1小時。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水仔細洗淨，減壓乾燥之，得到2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]-6-碘咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine)80.2毫克《相當0.21毫莫耳》《圖5，步驟3》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重二甲基亞碸(deuterated dimethyl sulfoxide)、共振頻率：500MHz)：δ 9.04(d,J=2.3 Hz,1H)，8.97(s,1H)，8.66(d,J=2.3 Hz,1H)，8.50(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H)，8.46(s,1H)，8.01(d,J=8.3 Hz,1H)，7.86-7.85(m,1H)，7.48(s,2H)，6.61-6.60(m,1H)。
    將2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]-6-碘咪唑並[1,2-a]吡啶50.0毫克《相當0.129毫莫耳》溶解於2.0毫升二噁烷(dioxane)中，加入三乙胺0.5毫升後，再加入雙三丁基錫(bistributyl tin)129微升《相當0.2582毫莫耳》及四個(三苯基膦)化鈀(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium(0))15.0毫克《催化劑的量》。在100℃將反應混合物攪拌26小時後，減壓下餾去溶劑，殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法(flash chromatography on silica gel)《分離液：己烷/醋酸乙酯=2/1》進行精製。得到的粗結晶用己烷/醋酸乙酯進行再結晶，得到2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)25.1毫克《相當0.046毫莫耳》《圖5，步驟4》。
    使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500(日本電子公司製造)
    1H-NMR(溶劑：重氯仿(deuterated chloroform)、共振頻率：500MHz)：δ 8.94(d,J=2.3 Hz,1H)，8.66(d,J=2.3 Hz,1H)，8.40(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H)，8.05(d,J=8.7 Hz,1H)，8.01(s,1H),7.89(s,1H)，7.75(s,1H)，7.61(d,J=8.7 Hz,1H)，7.20(d,J=8.7 Hz,1H)，6.48(s,1H)，1.59-1.53(m,6H)，1.39-1.32(m,6H)，1.14-1.09(m,6H)，0.90(t,J=7.4 Hz,9H)。 (實施例11)[ 123 I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)《化合物5》之合成。
    於實施例10所合成之2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶的乙腈溶液《濃度：1毫克/毫升》90微升(μ L)中，加入1莫耳/公升鹽酸170微升、426百萬貝克(MBq)的[123I]碘化鈉60微升、30%(W/V)過氧化氫10微升。將此混合液在40℃靜置10分鐘後，用附以下條件的高效能液相層析儀(High Pressure Liquid Chromatography；HPLC)分離取得[123I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)的分數部份(fraction)。 高效能液相層析法(HPLC)的條件：
    筒柱：YMC PackPro C8《商品名，YMC公司製造，規格：4.6×150毫米》
    移動相：0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有水/0.1%三氟醋酸(trifluoroacetic acid)含有乙腈=80/20→10/90《20分鐘》
    流速：1.0毫升/分鐘(mL/min)
    檢測器：紫外線可見光分光光度計(absorption spectrophotometer)《檢測波長：260nm》及放射線檢測器(型式：STEFFI型，raytest公司製造)
    該分數部份加入水10毫升後的液體放入Sep-Pak C18筒柱《商品名：Sep-Pak〔登錄商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，充填劑之充填量：130毫克》作為沖提液，於該筒柱中吸著捕集[123I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶。用1毫升水洗淨該筒柱後，再用1毫升二乙基醚(diethylether)沖提之，使[123I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶溶出。所得到的放射能量在剛合成後係49MBq。又，依據以下條件，用薄層層析法(TLC)測定時，其放射化學純度係97.8%。 薄層層析法(TLC)分析條件：
    TLC玻璃板：Silics Gel 60 F254(商品名，Meruku公司製造)
    展開相：醋酸乙酯/甲醇/三乙胺=100/4/1
    檢測器：Rita Star(商品名，raytest公司製造) (實施例12)澱粉樣蛋白結合性的測定
    化合物1、化合物3、化合物4、化合物5及[123I]-IMPY對於澱粉樣蛋白凝集體(aggregates)的結合性，藉由以下之體外(in vitro)結合實驗加以評價。
    使用Analytical Biological Services公司《美國》販售的阿茲海默氏症病患腦組織《額葉(Frontal lobe)》之商品，調製為阿茲海默氏症病患腦灰白質(grey matter)均質體(homogenate)和阿茲海默氏症病患腦白質(white matter)均質體進行實驗。又，本實驗所使用之腦組織，藉由利用共同捐贈者的薄切切片的抗澱粉樣蛋白抗體《Anti-Human Amyloid β(N)(82E1)Mouse IgG MoAb，免疫生物研究所公司製造》的免疫染色，已確認：腦灰白質處看到有澱粉樣蛋白沉積，且腦白質處不存在澱粉樣蛋白 (方法)
    用含有50毫莫耳/毫升L-半胱氨酸鹽酸鹽(L-cysteine hydrochloride)的生理食鹽水將化合物1、化合物3、化合物4、化合物5及[123I]-IMPY調製成放射能度成為50百萬貝克/毫升(MBq/mL)，調製完成的溶液再用含0.1%牛血清白蛋白(bull serum albumin)《以下，稱為BSA》的5毫莫耳/L磷酸緩衝食鹽水稀釋，使反應溶液中的各被驗物質濃度成為0.05~5.5微微莫耳/L(pmol/L)，作為試樣溶液。
    在96洞孔的微量板(microplate)的各個小井(well)中，加入含有0.1%牛血清白蛋白的5毫莫耳/公升磷酸緩衝食鹽水150微升、調製完成的各試樣溶液50微升，各試樣溶液每一種調製二個。已添加各個試樣溶液的各二個小井之中，一個加入阿茲海默氏症病患腦灰白質(grey matter)均質體、另一個加入阿茲海默氏症病患腦白質均質體《最後濃度100微克蛋白質/毫升(μ g/mL)》，各加入50微升，開始反應。將反應溶液振動3小時《22℃、400rpm》以後，用玻璃纖維過濾器(glass fiber filter)《MultiScreen HTS FB，Millipore公司製造》過濾反應溶液。過濾後的過濾器再用含有0.1%牛血清白蛋白的5毫莫耳/公升磷酸緩衝食鹽水洗淨《200微升×3次》以後，用自動小井．伽碼系統(autowell．γ system)《型式：ARC-7001，Aloka公司製造》測定過濾器殘存放射能。
    從所得到的讀數(count)，相對於添加的放射能，計算出結合在阿茲海默氏症病患腦灰白質均質體或阿茲海默氏症病患腦白質均質體的放射能的比例《%》。又，前述實驗反覆進行三次。 (結果)
    結果顯示在圖6及表3。加了阿茲海默氏症病患腦灰白質均質體之群組，與加了阿茲海默氏症病患腦白質均質體之群組作比較，顯示結合的比例《%》總括而言是較高的值，因此，化合物1、化合物3、化合物4、化合物5，與[123I]-IMPY相同，對於沉積在腦內的澱粉樣蛋白，顯示具有結合性。
    (實施例13)腦部滲移性(migration)及廓清力(clearance)的測定
    用化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和化合物5，測定雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠(8週大)之腦部放射能集積的隨時間之變化。 (方法)
    分別調製化合物1化合物2、化合物4和化合物5溶解於含50毫莫耳/公升L-半胱氨酸(L-cysteine)鹽酸鹽的生理食鹽水的各個溶液，作為試樣溶液《任一者的放射能濃度為37百萬貝克/毫升》。調製化合物3溶解於含10%乙醇和50毫莫耳/公升L-半胱氨酸鹽酸鹽的生理食鹽水的溶液，作為試樣溶液《放射能濃度為37百萬貝克/毫升》。無麻醉情形下，將此試樣溶液從威斯達(Wistar)種類的大鼠(8週大)的尾靜脈注射到體內《給藥量：0.2毫升，給予的放射能：相當7.4百萬貝克》。投與後2分鐘及60分鐘時，無麻醉情形下斷頭，採取血液和腦。測量腦的質量，然後用單頻分析儀(Single-channel analyzer)《型式：SP-20，應用光研工業公司製造》測計腦的放射能《以下，在本實施例，以A表示》。又，用同樣的方法測定含血的殘餘全身之放射能量《以下，在本實施例，以B表示》。應用這些測定結果，從下列數學式(2)，算出在各解剖時間點上，腦的單位重量所相當的放射能集積量(%ID/g)。
    另外，調製[123I]-IMPY溶解於含50毫莫耳/公升L-半胱氨酸(L-cysteine)鹽酸鹽的生理食鹽水的溶液《放射能濃度為37百萬貝克/毫升》，進行與前述相同的操作，計算在各解剖時間點的腦單位質量所相當的放射能集積(%ID/g)。
    再者，本實施例中，各個時間點，係同時各使用3隻動物進行實驗。
    (結果)
    其結果顯示於表4。如表4所示，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和化合物5，在投與後2分鐘的時點，和[123I]-IMPY同樣，看到有很高的放射能集積，其後到達60分鐘時，則顯示有快速消失的傾向。從這個結果，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和化合物5，和[123I]-IMPY一樣，顯示具有很高的腦部滲移性及快速從腦部的廓清力。
    (實施例14)用自動射線攝影(autoradiogram)確認對阿茲海默氏症病患腦切片的化合物結合性
    為了評價本發明相關化合物是否可以描出阿茲海默氏症病患腦內的澱粉樣蛋白，進行以下實驗。 (方法)
    (1)使用由Analytical Biological Services公司《美國》販售之商品的阿茲海默氏症病患腦組織，製作厚度5微米的阿茲海默氏症病患腦切片。
    (2)將所準備的各被驗物質的腦切片，按照時間順序，分別浸漬在磷酸緩衝食鹽水(PBS)中15分鐘、5分鐘、5分鐘，共三次，接著浸漬在含有1%牛血清白蛋白(BSA)的磷酸緩衝食鹽水中30分鐘，進行親水化。作為被驗物質，係分別調製含有化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和[123I]-IMPY的含有1%牛血清白蛋白的磷酸緩衝食鹽水《放射能濃度10kBq/mL》。相對於各被驗物質，前述已親水化的腦切片，在室溫下各浸漬30分鐘；然後依序在含有1%牛血清白蛋白的磷酸緩衝食鹽水浸漬5分鐘、磷酸緩衝食鹽水浸漬5分鐘、再在磷酸緩衝食鹽水浸漬5分鐘，進行腦切片洗淨。將洗淨後的腦切片充分乾燥後，在影像板(imaging plate)上曝光16小時，用生物影像分析儀(bio-imaging analyzer)《型式：BAS-2500，富士照相底片公司製造》進行自動射線攝影的畫面解析《圖7、圖8、圖9、圖10、圖11、圖12》。
    (3)另外，使用與前述相同要領製作親水化處理的鄰接切片，藉由抗澱粉樣蛋白抗體進行澱粉樣蛋白沉積部位的免疫染色。抗澱粉樣蛋白抗體使用Anti-Human Amyloid β(N)(82E1)Mouse IgG MoAb《免疫生物研究所公司製造》，二次抗體使用Anti-Mouse IgG(H+L)Goat IgG Fab’-HRP《免疫生物研究所公司製造》。對於結合在二次抗體的HRP，由於適用DAB+《3,3’-二氨基聯苯胺(3,3′-diamino benzidine tetrahydrochloride)》˙基質套組(substrate kit)《Dako製造》，可以檢測出澱粉樣蛋白沉積部位《圖13》。 (結果)
    浸漬在使用了化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和[123I]-IMPY的溶液中的切片，其個別的自動射線攝影分別顯示在圖7、圖8、圖9、圖10、圖11、和圖12。本實驗中所使用之阿茲海默氏症病患的腦冷凍切片的灰白質部分，藉由免疫染色，可以確認澱粉樣蛋白沉積《圖13》，在任何一個自動射線攝影上，也可以確認化合物在已被免疫染色確認之澱粉樣蛋白沉積部位的結合。從以上結果，顯示本發明相關之化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和化合物5，，與[123I]-IMPY相同，可以將腦內的澱粉樣蛋白沉積部位影像化。 【產業方面的可能應用】
    本發明相關之化合物，可以應用在診斷劑的領域方面。
    【圖1】係2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)的合成過程圖式。
    【圖2】係2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)的合成過程圖式。
    【圖3】係2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)的合成過程圖式。
    【圖4】係2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)的合成過程圖式。
    【圖5】係2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]-6-三丁基甲錫烷基咪唑並[1,2-a]吡啶(2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]-6-tributylstannyl imidazo[1,2a]pyridine)的合成過程圖式。
    【圖6】阿茲海默氏症病人腦切片均質體或結合在阿茲海默氏症病患腦切片均質體的放射能比例(%)。
    【圖7】係使用[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)的阿茲海默氏症病人的腦部切片的自動射線攝影(autoradiography)。
    【圖8】係使用[123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)的阿茲海默氏症病人的腦部切片的自動射線攝影(autoradiography)。
    【圖9】係使用[123I]-6-碘-2-[2-(1H咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-imidazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)的阿茲海默氏症病人的腦部切片的自動射線攝影(autoradiography)。
    【圖10】係使用[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)的阿茲海默氏症病人的腦部切片的自動射線攝影(autoradiography)。
    【圖11】係使用[123I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2a]pyridine)的阿茲海默氏症病人的腦部切片的自動射線攝影(autoradiography)。
    【圖12】係使用[123I]-IMPY的阿茲海默氏症病人的腦部切片的自動射線攝影(autoradiography)。
    【圖13】係使用抗澱粉樣蛋白抗體的阿茲海默氏症病人的腦部切片的免疫染色(Immunostaining)。
    权利要求:
    Claims (7)
    [1] 一種化合物或其鹽類，係以下化學式(1)： 所表示之化合物或其鹽類《化學式中，R1係放射性鹵素取代基；A1、A2、A3及A4之中的0~2個是N、其餘是CH》。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其鹽類，其中R1係自18F、76Br、123I、124I、125I及131I所成群類中選出。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述之化合物及其鹽類，係從以下所成群類中選出：[123I]-6-碘-2-[2-(1H-呲咯-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-pyrrol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-imidazo-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,3,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,3,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、以及[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)。
    [4] 一種化合物或其鹽類，係以下化學式(2)： 所表示之化合物或其鹽類《化學式中，R2係選自非放射性鹵素取代基、硝基(nitro)、烷基鏈上的碳數為1~4的三烷基銨基(trialkyl ammonium)、烷基鏈上的碳數為1~4的三烷基甲錫烷基(trialkyl stannyl)取代基、及三苯基甲錫烷基(triphenyl stannyl)所成群類之化學基；A5、A6、A7及A8之中的0~2個是N、其餘是CH》。
    [5] 一種阿茲海默氏症診斷劑，係調配以下化學式(1)： 所表示之化合物《化學式中，R1係放射性鹵素取代基；A1、A2、A3及A4之中的0~2個是N、其餘是CH》所作成的一種阿茲海默氏症診斷劑。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述之一種阿茲海默氏症診斷劑，其中R1係自18F、76Br、123I、124I、125I及131I所成群類中選出。
    [7] 如申請專利範圍第6項所述之阿茲海默氏症診斷劑，係從以下化合物及其鹽類所成群類選用調配而成：[123I]-6-碘-2-[2-(1H-呲咯-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-pyrrol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(pyrazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-imidazo-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,3,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,3,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,3,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,3,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、[123I]-6-碘-2-[2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(2H-1,2,3,-triazol-2-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)、以及[123I]-6-碘-2-[2-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑並[1,2-a]吡啶([123I]-6-iodo-2-[2-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)pyridine-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridine)。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    JP5313158B2|2013-10-09|新規アミロイド親和性化合物
    JPWO2009054496A1|2011-03-10|新規アミロイド親和性化合物
    JPWO2009057578A1|2011-03-10|新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
    JP5048655B2|2012-10-17|新規アミロイド親和性化合物
    JP5180838B2|2013-04-10|新規アミロイド親和性化合物
    TWI528977B|2016-04-11|New amyloid affinity products
    JPWO2009057576A1|2011-03-10|新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
    JPWO2009057577A1|2011-03-10|新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
    JPWO2008059714A1|2010-03-04|新規アミロイド親和性化合物
    TWI554511B|2016-10-21|New amyloid affinity compounds |
    JPWO2009057575A1|2011-03-10|新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
    JP2009120590A|2009-06-04|新規アミロイド親和性化合物
    JP2009120591A|2009-06-04|新規アミロイド親和性化合物
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPWO2012176587A1|2015-02-23|
    CN103596950A|2014-02-19|
    US9211350B2|2015-12-15|
    AU2012274639B2|2016-08-11|
    KR20140040735A|2014-04-03|
    CA2839199A1|2012-12-27|
    TWI554511B|2016-10-21|
    IN2014DN00185A|2015-07-10|
    JP5167436B2|2013-03-21|
    KR101854228B1|2018-05-03|
    ES2619830T3|2017-06-27|
    EP2725027A1|2014-04-30|
    CA2839199C|2018-11-06|
    WO2012176587A1|2012-12-27|
    AU2012274639A1|2014-02-06|
    CN103596950B|2017-12-19|
    EP2725027A4|2015-02-25|
    US20140121377A1|2014-05-01|
    EP2725027B1|2017-03-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    WO2000010614A1|1998-08-20|2000-03-02|Regents Of The University Of California|METHODS FOR LABELING β-AMYLOID PLAQUES AND NEUROFIBRILLARY TANGLES|
    RU2324686C2|2000-08-24|2008-05-20|Юнивесити Оф Питсбэг|ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА|
    ES2274973T3|2001-04-23|2007-06-01|The Trustees Of The University Of Pennsylvania|Inhibidores de la agregacion de placas amiloides y agentes de obtencion de imagenes diagnosticas.|
    CN101003526B|2001-08-27|2012-02-22|宾夕法尼亚州大学理事会|茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途|
    US20080219922A1|2005-09-12|2008-09-11|Goodman Mark M|Alzheimer's Disease Imaging Agents|
    WO2007063946A1|2005-11-30|2007-06-07|Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd.|アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬|
    NZ573363A|2006-05-19|2012-01-12|Nihon Mediphysics Co Ltd|Compound having affinity for amyloid based on an imidazopyridine-phenyl skeleton|
    CA2655826A1|2006-06-21|2007-12-27|Nihon Medi-Physics Co., Ltd.|Novel compound having affinity for amyloid|
    EP2098522B1|2006-11-30|2011-10-19|Nihon Medi-Physics Co., Ltd.|Compounds having affinity for amyloid|
    JP2010516672A|2007-01-22|2010-05-20|アストラゼネカ・アクチエボラーグ|新規なヘテロアリール置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体|
    CN101903381A|2007-10-24|2010-12-01|日本医事物理股份有限公司|对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物|
    EP2213671A4|2007-10-26|2012-02-22|Nihon Mediphysics Co Ltd|NOVEL COMPOUND HAVING AFFINITY FOR AMYLOID|
    US20100249408A1|2007-10-30|2010-09-30|Nihon Medi-Physics Co., Ltd.|Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same|
    EP2218463A1|2007-10-30|2010-08-18|Nihon Medi-Physics Co., Ltd.|Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same|
    AU2008319987A1|2007-10-30|2009-05-07|Nihon Medi-Physics Co., Ltd.|Utilization of novel compounds with amyloid affinity and method of producing the same|
    EP2296474A1|2008-05-30|2011-03-23|Merck Sharp & Dohme Corp.|Novel substituted indoles|
    EP2218464A1|2009-02-11|2010-08-18|Technische Universität München|Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides|
    WO2010128595A1|2009-05-07|2010-11-11|富士フイルムＲｉファーマ株式会社|放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法|
    EP2501696B1|2009-10-15|2016-12-28|Guerbet|Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases|
    WO2012161116A1|2011-05-20|2012-11-29|日本メジフィジックス株式会社|新規アミロイド親和性化合物|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2011140069||2011-06-24||
    [返回顶部]